仿制药质量管理贯穿于产品的整个生命周期|质量管理|仿制药

2018-08-16 17:15:02 来源:行业信息

摘要: 原文刊载于搜狐健康,经中欧卫生管理与政策中心(卫生政策上海圆桌会议主办方)授权发布 编者按:2014年9月13日,由中欧国际工商学院

原文刊载于搜狐健康,经中欧卫生管理与政策中心(卫生政策上海圆桌会议主办方)授权发布

    编者按:2014年9月13日,由中欧国际工商学院主办的卫生政策上海圆桌会议召开,本次会议是卫生政策上海圆桌会的第九期会议,会议主题是"仿药质量,如何提升",多位卫生政策研究专家、医药卫生供给方和政府卫生政策决策者,就该主题进行深入地探讨和研究。以下是与会嘉宾的精彩发言。

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发言人:周群 博士 上海市食品药品监督管理局总工程师

    刚才听了胡教授和金所长的介绍,非常精彩,他们把整个行业的状况和一些从检验技术角度的看法都做了介绍,我从管理的角度跟大家做一个探讨,从他们两位的发言来说,我认为有两个观点,大家可以感受到。第一,仿制药的质量一致性评价是一个药品再评价的过程。第二,这个问题不仅仅是中国有,国外也会遇到同样的问题,因为随着科学技术的进步,随着对药品质量管理的认识的提高,肯定对质量的把关和发现问题的能力是逐渐增强的。

    我讲的题目是"仿制药质量管理贯穿于产品的整个生命周期",主要四个方面的内容,第一是仿制药的概念,第二是仿制药在国家医疗保健中的作用,最重要的是第三个问题,仿制药的质量管理工作,第四是结语。

    为什么要讲仿制药的概念,刚才两位教授已经讲得很清楚了,但是我想在这里强调一下中国的国情,中国的仿制药与美国或者国外的,包括WHO和欧盟的仿制药的概念不完全一样,原因是药品在体内的代谢是有种族差异的,美国的仿制药概念我想不用讲了,是广义的仿制药。中国的仿制药我们要看一下它的历史。从CFDA的网站上所呈现的自国家药品监管局成立之后,整个注册法规变化的历史,大家可以看到,我们国家以前药品的注册不是一个注册管理办法,而是分了新药、仿制药、进口药和新生物制品(四个管理办法),这是在国家药品监管部门刚刚成立的时候,这种分类方法,也是结合了中国的实际,因为中国是仿制药大国,专门制定了针对性的监管办法,这个时候有仿制药的概念,它的定义是什么?仿制国家已批准正式生产,并收载于国家药品标准的品种,包括中国生物制品规程的品种。试行标准的药品以及受国家行政保护的品种不得仿制。行政保护是国家对新药研发的一个政策保护。

    到2002年,新的《药品管理法》出台后,整个注册的法规做了调整,《药品注册管理办法》把刚才我们讲到的所有注册分开的办法都汇集在一个法规里面,就是《药品注册管理办法》。仿制药品的概念没有了,只有已有国家标准药品的申请,该申请是指国家药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请(实质就是仿制药申请),跟前面那版一样,只是综合在一个办法里面。到了2005年,因为食品职能的增加,国家食品药品监管局对法规重新做了调整,基本的内容不变。到了2007年版注册管理办法,也就是我们现在有效的法规,又出现了仿制药的申请,它的定义是已批准上市的已有国家标准的药品注册申请,但是生物制品按照新药申请的程序申报,说明我们不断跟国际接轨,生物药品不是简单的仿制,而是生物类似药的管理,按照新药来评价。所以在中国的《药品注册管理办法》里面仿制药的定义有一个历史过程,这里讲到已有国家标准的与国外的原研药是有区别的,我们的注册分类里面,第三类是已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品,这个肯定包括仿制国外的原研药、专利药的申请,但是我们是把它放在新药分类里面的。第六类是已有国家药品标准的原料药或者制剂的申请,因为我们国家原料药跟国外不一样,也是作为药品,所以并入在这个范围内。在国内已经上市的产品不一定是我们现在讨论的国际上的原研药(进口药品)或我国的原研药,也可能是我们国家制药企业"仿制"国外的药品(在我国必须按照新药进行评价),所以第六类其实可能是"仿制"药的仿制药(即已有国家药品标准的药品包括我国自己的原研药、进口药品(国外原研药)和我国制药企业对国外上市药品的"仿制"品,这些药品在我国上市之前,均需要在国内进行人体安全性及有效性的临床试验)。

    这是一个历史的过程,也是我们国家针对人群的特点制定的法规。为什么把第三类作为新药呢?有两个原因,第一,它是首次在中国上市的,有相对的突破创新的应用,刚才我们讲了,不同的种族对药品的代谢可能不完全一样,所以它一定要通过人体的临床试验来验证它的安全性、有效性,所以它是有创新意义的(不是简单的"仿制"),所以我们国家把它分在新药的类别里。第二个就是鼓励引进国外上市的专利药,作为新药分类得到行政保护,这也是鼓励创新,鼓励解决我们国人用药问题,所以,(由于美国、欧洲等是原研药为主的国家和地区,其仿制药往往就是首创原研药的"复制品")我们中国仿制药的概念跟国外不完全一样(从技术核心评价是一致的,即我国对进口药品和尚未在中国上市的国外药品的"仿制"申请的技术审核均要求应开展类似于新药或"原研药"的人体临床试验,以评价其在中国人群的安全性和有效性,相当于在中国进行了"原研",因此,对这些上市后的产品的仿制属于仿制药申请)。

    第二个是仿制药在国家医疗保健中的作用,刚才胡教授讲了很多,这里把FDA在网站上的宣传资料跟大家共享一下,FDA明确,要使所有的美国公众获得公共医疗保健服务的可及性,仿制药是重要的选择。在美国,临床医生的10个处方中有8个是仿制药;价格差异也很明显,美国仿制要的价格比原研药要低80-85%,因此使用仿制药对医疗费用的节省是可观的,根据2010年的数据分析,使用FDA批准的仿制药,全年节省了1580亿美元,一个星期就是30亿,所以在整个医疗保健工作中作用非常大,在美国如此,在中国更是这样。我们中国公共卫生保健工作面临的挑战之一就是医保费用的有限性与我们保健费用的持续增长,根据卫生部门的数据,从2008-2013年,整个卫生费用持续增加,个人的费用的比例下降了,但是实际上总量上来,所以老百姓的感受是费用并没有下降,而是增加,这是现实的挑战,所以要提供安全有效、质量可控、价格可及的药品,这是我们面临的现实问题。

    从我们国家的历史来说,保证13亿人口的用药问题很不容易,这么多年,整个基本的公共卫生对药品的需求,总体是能够保障的。我们想想看,解放以前,一支青霉素是一根金条的价钱,现在我们药品的生产能力大大提高,基本的医疗都能保证,所以我们所取得的成绩是应该肯定的。国务院在2008年发布的中国药品安全监管状况白皮书中已进行了高度的概况和肯定,经过2008年到现在,制药业又有了很大的进步,而且是飞跃式的。当时就已经明确,我们中国可以生产的原料药1500种,这1500种原料药就可对应相应的制剂成品,这些产品保证了我们13亿人口基本的公共卫生需求,包括疫苗、抗生素、激素,以及所有类型的药品。特别近几年,我们国家的创新药物(即原研药),所谓的1.1类新药的申请速度也非常快,2013年申请临床生产、包括审批的有70几种,今年已经申报了一百零几个,随着我们国家经济发展,人才大量的培养,海归人才的聚集,国家科研经费的投入加大,我们的科研力量在增强,所以创新药物的研发力量也上升很快,应该讲这都为保证我们的临床需求打下很好的基础。

    基本医疗保障工作面对控费的压力很大,所以仿制药在我们国家的公共卫生工作中是非常受关注的焦点问题,所以今天中欧搭建这个探讨平台,我认为非常有意义,是大家非常感兴趣的话题。

    第三方面,仿制药的质量管理工作。主要谈两点,第一,如何保证仿制药的质量?第二,如何看待仿制药质量一致性评价工作?仅代表个人观点。首先,对仿制药需要达成什么样的标准,这是统一的,而且特别是随着国际化的推进,我国和国际上的标准都是一致的,我们国家的审批标准也是一样的,(与原研药一致),我们对仿制药的管理工作肯定也是要贯穿于整个的产品生命周期。产品的生命周期包括上市前和上市后,前面两位教授已经讲了很多药学等效、生物等效,保证临床治疗的治疗等效等上市前的管理要求。同样上市后的管理也是非常重要的,一旦工业大生产发生了变化,有可能对质量带来偏移,对疗效发生影响。我国新版的GMP已经跟欧盟等国际标准接轨,在产品的风险管理、变更控制、偏差分析方面都提出了新的要求,跟国际的要求是一致的,所以这也是保证产品上市以后生产的质量稳定,保持一致的基础,同时,在流通环节,使用环节,对这些药品质量的监测、ADR的监测等工作同样是保证质量的关键环节。仿制药质量一致性评价实际上是一个再评价的工作,是产品整个生命周期管理中一个非常重要的环节,这个环节是循环往复的,是不断提高的,无论是仿制药还是新药批准上市以后,它都有这样的过程。评价药品在临床上的安全性和有效性的标准有时候也会随着技术及临床应用的变化情况而变化,比如我们早期批准一个抗肿瘤药,原来没药可用的时候,可能它的疗效30%就算有效了,可是我们在以后的工作中,如果发现新的药物的疗效可能到了70%,这时,前面30%疗效的产品就会通过再评价被淘汰掉,所以整个药品的生命周期过程是一个风险收益平衡选择的过程,所以仿制药再评价也是这个过程的一部分。

    对原研药的要求肯定不一样,上市前要做动物试验,要做人体的临床试验,才能够上市,仿制药只要跟参比制剂对比,参比制剂应该选择已上市的原研药,但我国不一定有原研药的进口产品,就应该选择通过临床验证的已上市的3类新药作为参比(国家药品审评中心的技术指南中均有规定)。这个就不多说了,前面已经讲了很多。

    如何保证仿制药的质量? 早期的质量管理理念是药品的质量要靠检验,标准符合了,质量就把握了,但是随着我们对事物的认识不断加深,在监管中遇到各种各样的问题,我们体会到整个药品质量是源于各个环节的管理、各个方面大家共同的努力。药品质量(包括原研药和仿制药)源于它在设计研究的时候是不是合理,研发过程是不是规范科学,生产过程是不是能够保证产品质量一致稳定性,检验要符合标准,同样药品的质量也源于监管,这个大家是有共识的,只靠企业的主体责任也不行,监管肯定要跟上。所以,药品的质量也源于共治,需要社会各方的共同努力。

    近年来,CFDA不断完善与国际接轨的药品监管体系,采取了一系列与时俱进的措施,提高产品标准、提高生产质量管理水平、加强上市后安全性监测和再评价等等,我国的药品监管工作在不断强化产品全生命周期的质量监管,得到了 WHO的高度肯定。

    下面谈一下如何看待仿制药质量一致性评价工作。这项工作有非常积极的意义,刚才大家也谈到了,首先,这是我国首次系统的开展仿制药再评价工作,应该说这是我们安全监管工作与时俱进的一个体现,直面问题,解决问题。这也是参照国际的监管经验,刚才金所长介绍的日本、美国都有这个过程,任何国家整个制药水平肯定跟它的社会发展是密切相关的,都要有一个过程。我们原来这方面系统地开展工作相对较少,这次是首次系统考虑这个问题。第二,过去我们也开展药品再评价,但是是对个别药品,主要从安全性的角度来再评价的比较多,这次是从有效性进行再评价,所以我认为也是这个工作的一个特点。第三,借鉴国外的经验,通过体外不同介质中的溶出曲线的比较进行评价,避免了临床试验的伦理和费用等问题。我们首先是说再评价,这个不是重新审评,再评价的目的是在原有已经审评的基础上,再来看看它是不是能够保证与原来申请的时候、注册研究的时候跟原仿制药一致,这个一致性有两层意思,跟原研药一样,跟它申报注册的时候研究结果一样。此项工作也是参照国外不同的方法,对在不同PH介质中间的溶出曲线进行对比,认为这个方法是不是在药学等效以后,更接近生物等效。第四,药品一致性评价有助于促进产业集中,做不出来的品种就淘汰。第五,为医改提供安全、有效、质量可控、价格可及的优质药品。

    对评价工作需要有几个方面的探讨。第一,通过比较体外溶出曲线是固定制剂质量一致性评价的方法之一,但不是唯一的,国外也有通过临床循证医学的研究进行,这肯定有很多方法可以探索。第二,仿制药的一致性评价是一个系统工程,在溶出曲线比较的同时,应该从仿制药原有的研发状况,前期研发的情况以及上市后生产工艺的变更管理,原辅料等处方,是不是有变化调整等等,包括设施设备的变更,因为制药工业设施设备也在发展,有些制药设备提升很快,自动化、信息化的程度提高,所以设备调整也可能会对整个的产品质量产生影响,所以这些方面都要考虑,包括监测情况,是一个全面系统的评价过程。第三,一致性评价的对象应该通过临床的观察,确定评价的品种顺序,提高针对性,现在国家拉了一条时间线,2007年以后和2007年以前。2007年之后把握的标准好的比例高,前面的可能稍微少一点,但是我个人认为不能全盘否定,我认为应该通过临床调查,认为确实有问题的品种拿出来评价,而不是简单的以时间为分割线。第四,对仿制药质量进行一致性评价很有必要,但不能否定目前所有的仿制药的有效性。第五,参比制剂的选择非常重要,必须由相关部门统一推荐,以保证评价质量。第六,大家现在很关注仿制药的质量一致性评价,但是要认识到,这只是我们国家药品安全十二五规划中间诸多任务中的一项,为了提高药品质量和标准的一项工作,而不是全部工作,所以要强调一下,国家的一致性评价背景是我们药品安全的十二五规划提出来的目标。十二五规划里面提出的工作任务很多,仿制药质量标准的评价只是其中之一,其它还有八项,包括生产过程的管理,检验检测体系的提高等等,这是诸多工作中的一项,这也是希望跟大家共同探讨的。

    最后概括一下,第一,仿制药的保证依赖于研究机构、企业对产品从上市前研究到上市后整个生命周期各个环节的质量管理,也依赖于政府各个相关部门的监管,除了质量的监管以外,我们认为合理的采购、价格机制也非常重要,因为质量是要有成本的,如果说仿制药一定要把它价格压到没有利润了,产品的质量是没有办法保证的,我们一直说产品标准要提高,质量的管理投入要提高,但是价格要不断地下降(甚至低于成本),这是不符合市场规律的,所以我们认为这是值得关注的问题。政府政策的可持续要依赖于政策对企业可持续发展的支持,产品的质量一定要可持续发展,价格一定要合理,而不是杀鸡取卵。第二,仿制药质量的一致性评价大家应该有共识,它不是一项孤立的工作,而是一个系统的工作。第三,质量一致性评价的工作可以通过体外溶出曲线比较来进行,同时也需要结合方方面面的信息,进行全面的系统的评价,有些品种必要的时候也需要通过生物等效性的临床试验进行验证。

    这是需要跟大家共享的几个观点。我也相信在我们各方的共同努力下,中国药品的质量将不断提高,一定会保证我们国民用药的安全和水平,谢谢。

 

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